诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨钱锁桥：林语堂如何“两脚踏东西文化”？******
中新社福建漳州12月7日电 题：林语堂如何“两脚踏东西文化”？
——专访英国纽卡斯尔大学教授钱锁桥
中新社记者 张金川
“两脚踏东西文化，一心评宇宙文章。”这是对中国现代著名作家、学者、翻译家林语堂的最好概括。
林语堂，1895年10月10日出生于福建省漳州市平和县坂仔镇，早年留学美国、德国，回国后在清华大学、北京大学、厦门大学任教，曾获诺贝尔文学奖提名，著有《京华烟云》《吾国与吾民》《生活的艺术》《老子的智慧》等。他是第一位以英文书写扬名海外的中国作家，将孔孟老庄哲学和陶渊明、李白、苏东坡、曹雪芹等人的文学作品英译推介海外，成为东西文化交流使者。
林语堂如何“两脚踏东西文化”？英国纽卡斯尔大学教授钱锁桥近日接受中新社“东西问”独家专访，对此作答。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：为什么说林语堂是近现代向西方介绍中华文化最成功的中国学人之一？他怎样做到的？
钱锁桥：中西方文化交汇以来很长一段时间里，主导交流的都是西方人，主要是传教士，像利玛窦、理雅各等。他们不只把基督教传到中国，还引介西方世俗文化即所谓“新知识”，同时把中国文化介绍给西方。欧洲启蒙运动兴起就和耶稣会士大量报道中国文化有关。
1840年后，中国学人也开始加入中西文化交流，但是绝大部分做的都是“进口生意”——把西方文化(其实是比较狭隘的、以严复所译为主的“进步文化”)引介至中国，而做“出口生意”的中国学人寥寥无几。林语堂是近现代向西方介绍中华文化最成功的中国学人，还没有谁能超越。
福建漳州林语堂纪念馆。张金川 摄为什么这么说呢？当然是看作品影响力。在1949年前的中国，英文媒体和中文媒体可以说是旗鼓相当，而且是先有前者后有后者。如果在中国英文媒体上做人物搜索，以二十世纪二十年代为界限，之前出镜率最高的中国学人是辜鸿铭，而之后二十世纪三十年代出镜率最高的便是林语堂。
林语堂的出镜率不只在中国英文媒体高，如果在英美报刊做人物搜索，从二十世纪三十年代至今，林语堂仍是出镜率最高的中国学人，可见林氏曾经达到的高度。尽管林语堂的名字在当今西方已处于边缘。
林语堂是个文人，传播中华文化主要是写作出版作品如自著、译著、编著等，以及亲身参与社交活动、做演讲。他的著述能受到广大读者喜爱，有内外两重因素：外因是当时中美文化交流氛围很好。文化交流如果没有积极向善、互通有无的政治大环境，是无法做好的。内因，就是林语堂的语言艺术。
林语堂讲中华文化，不是说教，而是聊天；不着重逻辑一致，前后论述有不一致也没关系；讲的内容也不是四书五经、二十四史等大话题，而是让大家围着火炉，把西装领带卸了，上壶茶，开聊，就聊这个品茗，或养花、读书、女人、如何买牙刷、洋泾浜英语、美国独立宣言、政治病等等。总之，都是从具体生活出发，讲中国人怎样生活。这和西人很相通，因为华人西人都是人，都要吃喝拉撒，都有喜怒哀乐；又有很多不同，不同没关系，或许正是互相吸引点。
林语堂论述最看重的是“要你上钩”，即对中华文化产生兴趣。中西文化交流，如果你没有兴趣，一切免谈。
福建漳州林语堂纪念馆内展示林语堂相关图片资料。张金川 摄中新社记者：林语堂被称为“幽默大师”，对中国幽默文学的异军突起起了作用。他的散文创作是如何融汇东西方智慧的幽默情味的？
钱锁桥：林语堂既做“出口生意”，把中华文化介绍给西方，也做“进口生意”，把“幽默”引进中国，使幽默文学在现代中国文坛独树一帜。
现代中文(白话文)的兴起过程中大量吸收外来词，主要通过日文转接。绝大部分外来词已没法锁定具体的发明者或翻译者，而“幽默”一词，林语堂却享有发明专利。早期中国留学生，只要在西方生活一段时间，便会发现西方普遍的幽默文化在中华文化里很缺乏，英文的《中国留学生月刊》上有专门文章讨论过。林语堂在上海圣约翰大学时阅览大量英文书籍，留学经历则加强了切身体验。后留学回国就提倡推广幽默，到二十世纪三十年代在《论语》杂志上讨论幽默文学，把“幽默”一词永久注入了现代汉语。
海外华文媒体代表参访位于漳州市平和县坂仔镇的林语堂文学馆。张金川 摄最近，杨柳博士给我寄来一篇文章，要我看看是不是林语堂作品。该文题为“Herbert Giles in Heaven”，刊登于1935年英文《中国评论周报》，无署名，但注明“作者为国际知名中国作家，但是愿以匿名方式出版该文”。我认定此文99%出自林语堂之手。当时和《中国评论周报》有渊源的“国际知名中国作家”只有林语堂，且文章的格调，那种幽默情调以及渗透的东西方智慧，非他莫属。要回答“林语堂的散文创作是如何融汇东西方智慧的幽默情味的”，这篇文章便是最佳范文。文章构想著名汉学家翟理斯去世，到天堂碰到庄子、屈原、杜甫、莎士比亚等一大批中西文人，一起喝酒聊天问答，还有上帝在场。文中句句透露出机智、幽默。
天宝林语堂故居内展示物品。张金川 摄中新社记者：林语堂的小说，作为一种跨语言、跨文化、跨时空的比较文学现象，如何表现中西合璧的审美观？
钱锁桥：现在有一种受西方影响的严重偏见，认为文学就是小说，非小说就不是文学。中国几千年的文学长河，诗文并举，小说很晚才出现。我认为，林语堂最擅长也最成功的是文，即“散文”。他在美国写的“大部头”，其实都是散文为基础。
前几年我回国上课问大学生，他们说是通过《京华烟云》电视剧知道有林语堂。《京华烟云》是林语堂用英文创作、献给“英勇的抗战将士”、写给英文读者的小说，如果他得知现已有多个中译版本并改编成影视剧风靡两岸，应感欣慰。小说试图以《红楼梦》为模板，通过大量女性形象的描述，为“现代中国”绘制一幅画面。这就是一个中西合璧的画，因为中国现代性就是中西合璧。中国人当今生活的方方面面都是中西合璧。就中国女性的现代化来说，林语堂认为理想形态应是姚木兰那样的女性。这一点似乎已得到时间检验，至今仍得到社会普遍的关注，才会有那么多影视剧对小说不断改编、持续解读。
福建漳州林语堂纪念馆内展示林语堂相关图片资料。张金川 摄中新社记者：以细腻的东方情调观照竞争残酷、节奏飞快的西方现代生活，被认为是林语堂翻译的一个特点。您是怎样理解的？
钱锁桥：1942年，林语堂在其纽约豪宅给Who杂志做了一个专访。当时他连续出版几本畅销书《吾国吾民》《生活的艺术》等，声誉如日中天。这些书有一个主题，就是“以细腻的东方情调去观照竞争残酷、节奏飞快的西方现代生活”。采访中，他调侃道：美国人可能都想象我是位长着络腮胡子、身穿长袍、年迈的“东方智者”，你看，我西装革履，才四十来岁，整天忙得一塌糊涂，各处演讲请求都给我推了，我的写作计划排得满满的。要在现代生活中融入细腻的东方情调，谈何容易。
“细腻的东方情调”是中国文化固有的，林语堂跨文化实践最主要的贡献之一便是总结归纳了主要由晚明性灵派文人倡导的一整套生活美学，并在世界推广。
中国人紧追西方现代生活一百多年，当下中国人的生活节奏恐怕比西方还要快，有过之而无不及。是时候停一下，想想生活的意义到底在哪里。其实，林语堂再忙，他都很会生活的，比如晚年住美国，每年都要去欧洲度假。
福建漳州林语堂纪念馆内展示林语堂相关图片资料。张金川 摄中新社记者：林语堂“两脚踏东西文化”，对当下促进中西文明交流互鉴有何启示？
钱锁桥：中西文明交流互鉴需要有积极、健康的大环境。如果要搞冷战，那交流互鉴便无从谈起。
另外，在促进中西文明交流互鉴方面，当下中国还鲜有人能超越林语堂，其中一点原因是知识结构、教育背景和林语堂相差甚远。林语堂在国内上大学，毕业时中西方文化方面的训练已相当了得。他在自己主编的圣约翰大学学生刊物《约翰声》上已发表21篇中英文作品，其中19篇英文，另外一篇英译中、一篇中文原作都以文言文写就。
航拍位于福建省漳州市香蕉海的林语堂纪念馆。张金川 摄所以，林语堂“两脚踏东西文化”的启示，首先是要让我们认识到自己的不足。知之为知之，不知为不知。知道自己之不知，也许是第一步。(完)
受访者简介：
钱锁桥，美国加州大学伯克利分校比较文学博士，英国纽卡斯尔大学汉学讲座教授。专治中西文学文化研究，编著中、英文作品多部，包括《小评论：林语堂双语文集》《林语堂传：中国文化重生之道》等。
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